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北京哪个医院医治白癜风最好 http://pf.39.net/bdfyy/tslf/液体活检包括血液、胸水、腹水、脑脊液、尿液等，检测结果可提示肿瘤发展进程及抗药性等信息，以指导个体化精准治疗，无创采集血液，不仅可作为组织检测的有力补充，也在一定程度上，是克服肿瘤空间异质性，应对肿瘤时间异质性的办法，肿瘤患者样本里有很多标本都有研究探索，以循环肿瘤DNA（ctDNA）研究和应用最广也最成熟，在肺癌的筛查诊断、疗效评估、术后监测与预后判断等方面显示出越来越丰富的临床价值。准确的分子检测是晚期肺癌患者实现精准治疗的前提，临床实践中有20%左右患者因组织样本量不足、取材困难等原因而无法明确驱动基因状态，失去靶向或免疫治疗的机会。Benefit研究-NGS血检重新定义“精准治疗”肿瘤组织中检测到EGFR突变阳性是预测EGFR-TKI治疗有效的金标准。然而，组织标本无法获得或不足够时，利用ctDNA进行EGFR突变检测是可行的策略，但此方法需在前瞻性研究中验证。BENEFIT是一项前瞻性的Ⅱ期临床试验，旨在评价ctDNA中EGFR突变阳性是否可以作为筛选标准决定晚期肺腺癌的一线吉非替尼治疗。BENEFIT研究是一项在中国15个中心开展的多中心、单臂、Ⅱ期临床试验。年龄18-75岁的IV期肺腺癌患者，如果ctDNA中检测到EGFR敏感突变（19del或21LR），即一线给予吉非替尼mg/d治疗。对基线血液标本进行基因NGS（燃石公司）多基因变异分析。在年12月25日至年1月16日之间，共例患者进行了入组筛选，其中例患者提供了配对的组织和血液标本。例ctDNA中检测到EGFR敏感突变的患者接受了吉非替尼一线治疗，其中例患者有至少一次的基线后肿瘤评估，作为主要疗效分析人群。中位随访时间为14.5个月(IQR12.2~16.5)。截止年1月31日，例患者出现疾病进展或死亡。客观缓解率为72.1%(95%CI:65.0%~78.5%)。中位PFS为9.5个月(95%CI:9.07~11.04个月)。例患者提供了动态血液标本，其中例(88%)在8周时出现了ctDNA中EGFR突变的清除，这部分患者的中位PFS显著长于未清除的患者（11·0月[95%CI9·43~12·85]vs2·1月[1·81~3·65];HR,0·14,95%CI0·08~0·23;p0·)。例患者进行了基线的血液NGS检测，这部分患者分为3个亚组：A.仅EGFR敏感突变组(n=58例);B.EGFR敏感突变合并抑癌基因变异组(n=97例);C.EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组(n=24)。三个亚组的中位PFS分别为13.2个月(95%CI11·5~15·0)、9.3个月(7·6~11·0)和4.7个月(1·9~9·3)(仅EGFR敏感突变组vsEGFR敏感突变合并抑癌基因变异组,HR1·78,95%CI1·23~2·58;p=0·;仅EGFR敏感突变组vsEGFR敏感突变合并多重驱动基因变异组,HR,2·66,1·58~4·49;p=0·)。利用ctDNA进行EGFR突变检测是筛选一线吉非替尼治疗合适患者的有效手段。EGFR突变的动态检测以及多重基因变异分析可以预测吉非替尼耐药。[1]监测局限性肺癌治疗后的分子残留(MRD,molecularresidualdisease)有助于辅助治疗的早期干预非转移性肺癌经手术切除、放疗、联合治疗方法(包括化疗)后治愈。目前常规的临床监测包括连续的影像学检查，但是往往滞后，只能检测肉眼可见的复发肿瘤，且较难与治疗相关的组织改变相鉴别。在复发前检测分子残留(MRD)并有可能在疾病负荷最小的情况下启动辅助治疗的敏感和特异的生物标记物是一个尚未满足的主要需求。以往研究ctDNA在超过50%的肿瘤复发患者中检测阴性，其敏感性和特异性限制临床应用，本文探索使用CAPP-seq方法如何提高ctDNA检测灵敏度，监测根治性术后、肺癌复发的早筛。通过深度测序(CAPP-seq)进行循环肿瘤DNA(ctDNA)分析，对40名Ⅰ-Ⅲ期肺癌患者和54名健康成人的个样本进行了癌症个体化分析。40例肺癌患者中，非小细胞肺癌37例，小细胞肺癌3例；其中，Ib期肺癌患者7例(18%)、II期或III期肺癌患者33例(82%)。在94%的可评价复发患者中，治疗后第一次血样中检测到ctDNA,72%的患者在治疗后5.2个月检测ctDNA，53%的患者检测ctDNA突变与酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点阻断的良好反应相关。ctDNA的动态监测是否可以辅助影像学诊断？动态监测37例治疗前ctDNA阳性肺癌患者的术后ctDNA变化。其中20例患者检测出1次或以上术后ctDNA阳性(54%)，这20例患者均出现后续的肿瘤复发。术后ctDNA分析显示，35%仅存在驱动基因突变阳性，35%仅存在旁路基因突变，两类突变均阴性者占30%。检测率最高的突变基因为TP53,KRAS,EGFR及KEAP1。术后ctDNA阳性的患者，其无病生存及总生存均较差(P0.)。ctDNA阳性检测可早于72%的影像学诊断的肿瘤复发，中位提前时间为5.2个月。RECIST标准，但影像学诊断仅可将不同的疾病状态分为(1)无疾病复发、(2)疾病复发或维持稳定(3)需鉴别肿瘤复发和综合治疗后的组织改变；因此降低了其在判断肿瘤复发方面的准确性。入组患者的例影像学报告分为上述三组；其中，无疾病复发或需要鉴别诊断这两组中，分别有9份、60份报告有同期血浆检测ctDNA阳性，且均出现疾病复发。研究表明ctDNA可以作为术后影像学检查之外的有效辅助手段。ctDNA突变负荷是否可以预测整体肿瘤突变负荷？多项研究表明免疫抑制剂的疗效与肿瘤突变负荷相关；此外，活检组织的小panel基因检测可以作为肿瘤突变负荷(TMB)的替代指标用于指导免疫治疗。那么ctDNA检测的突变负荷是否也能反映TMB呢？研究者根据TCGA数据库中的全外显子突变负荷、推导了CAPP-seq突变负荷相关的等式，即：外显子密码子突变数目=41×CAPP-seq密码子突变数；并在5例NSCLC患者中进行了验证。LUP患者针对IIIa期肺鳞癌，CAPP-seq预测其存在个外显子突变，一线同期放化疗后、PET/CT显示出现完全代谢缓解；但是，其MRDlandmark检测仍为ctDNA阳性，治疗后5个月即出现有症状的脑转移。对此如能根据ctDNA检测结果、早期诊断肿瘤转移或复发，则能在肿瘤较为局限时进行手术或其他干预治疗。令外发现所有ctDNA检测阳性的MRD患者，大概20%的患者本可能通过早期口服TKI而延长生存获益，大概33%的患者可接受免疫抑制剂的治疗等；由于无法早期检测肿瘤复发而失去了治疗时机。[2]ctDNA指导NSCLC用药--动态监测疾病进展一代EGFRTKI平均无进展生存期(PFS)约为1年。其中EGFRTM是最常见的获得性耐药突变，占耐药的50%。奥希替尼第三代EGFRTKI，已经被批准用于EGFR敏感突变和EGFRTM突变的阳性NSCLC患者的治疗。奥希替尼的疗效因EGFRcs的发生而受到影响，而cs占30%的耐药病例。对一名接受靶向治疗的晚期肺腺癌患者在不同治疗阶段获得的血浆样本进行NGS检测。在对奥希替尼产生耐药性时，患者的血浆样本显示EGFRcs反式和TM突变，在开始由厄洛替尼和奥希替尼联合治疗后，产生部分应答，并伴有不可检测的cs。在3个月无进展生存期后，疾病进展，出现了TM突变和顺式CS。报道了第一代和第三代EGFRTKI联合治疗cs反式和TM突变的疗效。还发现，CS在疾病进展中从反式到顺式的克隆进展可能是一种潜在的耐药机制。[3]NSCLC血检TMB高低与患者PFS和OS相关性基于组织样本检测的tTMB-H患者接受ICIs治疗的总体生存率更好[4]。但是，基于血液检测的ctDNATMB-H(或bTMB-H)患者，是不是接受ICIs治疗的总体生存率也会更好呢？与以往研究的tTMB相比，较高的ctDNATMB与较短的PFS和OS显著相关[5]。为什么ctDNATMB-H的NSCLC患者，接受PD-1/PD-L1免疫治疗的PFS和OS就越差呢？1.可能机制是更多的组织基因突变可能预示着肿瘤产生更多的新生抗原，诱导肿瘤周围细胞毒性T淋巴细胞的流入。然而，ctDNATMB的生物学特性可能会有很大的不同，因为ctDNA只有在肿瘤将ctDNA转移到血液中时才能被检测到。以前的研究表明，ctDNA的数量可能预示着更严重的疾病和更高的整体肿瘤负荷。在转移性乳腺癌的常规治疗中，较高的ctDNA突变负荷与较短的进展时间有关[6]。因此，相对于细胞毒性效应T细胞的新抗原位点，ctDNATMB本身可能反映了更大的肿瘤负荷。2.有研究表明以前配对的患者样本中发现组织TMB(tTMB)和ctDNATMB(bTMB)之间的相关性较低，了解不同测序技术比较的局限性(与组织相比，血液中ctDNA的含量很低，这在检测方面也存在很大的局限性[5]。为了评估ctDNA与tTMB的一致性，有必要进行前瞻性研究，探索具有更多突变的更长的ctDNA检测panel)，这可能表明tTMB与bTMB这两个生物标志物是差异预测因子[7]。3.有研究表明肿瘤负荷与更大的肿瘤异质性相关[8]。在肿瘤负荷较高的患者中，可能有更多的ctDNA进入血液，从而检测到更多的ctDNA，ctDNA突变负荷可能更能反映肿瘤内异质性，更好地反映TMB的整体情况，这是组织活检固有的局限性。先前的多项研究已经证明突变亚克隆性是一种与低存活率相关的生物标志物[9，10]，假设ctDNATMB的异质性更大(例如，更高)，MAF((突变等位基因频率，MutantAlleleFrequency，可以理解为基因的突变频率))定量反映肿瘤体积较大，提示接受PD-1/PD-L1治疗的患者预后较差。参考文献：[1]DetectionofEGFRmutationsinplasmacirculatingtumourDNAasaselectioncriterionforfirst-linegefitinibtreatmentinpatientswithadvancedlungadenocarcinoma(BENEFIT):aphase2,single-arm,multicentreclinicaltrial.LancetRespirMed;6:–90[2]EarlyDetectionofMolecularResidualDiseaseinLocalizedLungCancerbyCirculatingTumorDnAProfiling.Cancerdiscovery.;7(12):-[3]LungAdenocarcinomaHarboringEGFRTMandInTransCSRespondstoCombinationTherapyofFirst-andThird-GenerationEGFRTKIsandShiftsAllelicConfigurationatResistance.JournalofThoracicOncology.;12(11):-.[4]SamsteinRobertM,LeeChung-Han,ShoushtariAlexanderNetal.Tumormutationalloadpredictssurvivalafterimmunotherapyacrossmultiplecancertypes.[J].Nat.Genet.,,51:-.[5]ClinicalImplicationsofCirculatingTumorDNATumorMutationalBurden(ctDNATMB)inNon‐SmallCellLungCancer.TheOncologist;24:-.[6]Comparativeclinicalutilityoftumorgenomictestingandcell-freeDNAinmetastaticbreastcancer.BreastCancerResTreat;:–.[7]Comparisonoftumormutationalburden(TMB)acrosstumortissueandcirculatingtumorDNA(ctDNA).JClinOncol;35(suppl15):e.[8]Thecausesandconsequencesofgeneticheterogeneityincancerevolution.Nature;:–.[9]Trackingtheevolutionofnon-small-celllungcancer.NEnglJMed;:–.[10]Intratumorheterogeneityandbranchedevolutionrevealedbymultiregionsequencing.NEnglJMed;:–. 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